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Camonsertibe na resposta ao dano do DNA

Aug 30, 2023Aug 30, 2023

Nature Medicine (2023) Citar este artigo

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Biomarcadores preditivos de resposta são essenciais para orientar efetivamente o tratamento direcionado do câncer. A ataxia telangiectasia e os inibidores de quinase relacionados a Rad3 (ATRi) demonstraram ser letais sintéticos com perda de função (LOF) da quinase ataxia telangiectasia-mutada (ATM), e estudos pré-clínicos identificaram alterações sensibilizadoras de ATRi em outras respostas a danos no DNA ( genes DDR). Aqui, relatamos os resultados do módulo 1 de um estudo de fase 1 em andamento do ATRi camonsertib (RP-3500) em 120 pacientes com tumores sólidos avançados com alterações LOF nos genes DDR, previstos por telas CRISPR quimiogenômicas para sensibilizar tumores ao ATRi. Os objetivos primários foram determinar a segurança e propor uma dose recomendada de fase 2 (RP2D). Os objetivos secundários foram avaliar a atividade antitumoral preliminar, caracterizar a farmacocinética do camonsertibe e sua relação com biomarcadores farmacodinâmicos e avaliar métodos para detectar biomarcadores sensibilizadores de ATRi. Camonsertib foi bem tolerado; a anemia foi a toxicidade relacionada ao medicamento mais comum (32% grau 3). O RP2D preliminar foi de 160 mg semanalmente nos dias 1–3. A resposta clínica geral, o benefício clínico e as taxas de resposta molecular em subtipos tumorais e moleculares em pacientes que receberam doses biologicamente eficazes de camonsertibe (>100 mg d−1) foram de 13% (13/99), 43% (43/99) e 43 % (27/63), respectivamente. O benefício clínico foi maior no câncer de ovário, em tumores com alterações bialélicas LOF e em pacientes com respostas moleculares. Registro ClinicalTrials.gov: NCT04497116.

A resposta ao dano do DNA (DDR) é indispensável para a manutenção da integridade genômica e sobrevivência celular. A perda de componentes específicos da maquinaria DDR resulta em distintas formas de instabilidade genômica1. A ataxia telangiectasia e a quinase relacionada a Rad3 (ATR) desempenham um papel integral na DDR, desencadeando uma cascata de eventos em resposta a danos no DNA e estresse de replicação2,3. Visar defeitos DDR por meio de letalidade sintética é uma abordagem clinicamente validada para o tratamento do câncer4,5,6. Essa abordagem é exemplificada pelos inibidores da poliadenosina difosfato-ribose polimerase (PARP), que receberam aprovação regulatória para tratar pacientes com vários tipos de tumor com mutações de perda de função (LOF) BRCA1 ou BRCA2 (BRCA1/2) e outras alterações selecionadas em diferentes configurações.

Em estudos pré-clínicos e clínicos iniciais, a inibição de ATR demonstrou ser sinteticamente letal com LOF da quinase ataxia telangiectasia-mutated (ATM)7,8. Embora os primeiros estudos clínicos que investigam a inibição de ATR em tumores que abrigam mutações ATM ou falta de expressão da proteína ATM tenham mostrado sinais preliminares de atividade antitumoral, o método ideal para identificar ATM LOF em uma população mais ampla ainda precisa ser estabelecido. Nossa hipótese é que o diagnóstico e o tratamento precisos dos tumores ATM LOF requerem a determinação do estado alélico (bialélico versus não bialélico) e a exclusão de alterações ATM LOF decorrentes da hematopoiese clonal. Além disso, levantamos a hipótese de que a inibição do ATR resulta em atividade antitumoral em alterações DDR além do ATM, como BRCA1/2 e outros. Especificamente, a atividade clínica da inibição de ATR em tumores resistentes ao inibidor de PARP (PARPi), incluindo cânceres com mutações de reversão BRCA1/2, não foi relatada. Nós investigamos se a inibição do ATR poderia ser benéfica para esses pacientes e em outras áreas críticas de necessidades clínicas não atendidas.

Alterações cancerígenas sensibilizadoras de múltiplos inibidores de ATR (ATRi) foram propostas por meio de triagem quimiogenômica direta habilitada por interferência de RNA ou CRISPR-Cas99,10,11,12,13. Usamos esses conjuntos de dados de tela habilitados para CRISPR quimiogenômico, juntamente com dados de validação pré-clínica internos e publicados, para identificar alterações DDR sensibilizadoras de ATRi como a base racional para a seleção de pacientes para tratamento com camonsertib (RP-3500) (Métodos e Fig. 1a)10 ,13,14,15,16,17,18,19.

6 weeks) safety, tolerability, PK and PD data. The dose-limiting toxicity (DLT) rate at the proposed preliminary RP2D was 8% (2/25). All DLTs comprised hematologic toxicities (Table 2)./p>100 mg QD achieved predicted efficacious exposures based on preclinical models (efficacy associated with free concentrations of camonsertib above the in vivo tumor IC80 for pCHK1 inhibition for 10–12 h) (ref. 14). Twelve patients were enrolled in a food effect submodule (module 1c (M1c)). Administration of a high-fat, high-calorie meal resulted in modest PK changes, not anticipated to meaningfully impact the clinical safety or tolerability of camonsertib (Supplementary Fig. 3)./p>100 mg. Consistent with the mechanism of action of camonsertib, and confirming biologic activity at these dose levels, statistically significant increases in both γ-H2AX (P = 0.003, paired Wilcoxon test) and p-KAP1 (P < 0.001, paired Wilcoxon test) were observed (Extended Data Fig. 2)./p>100 mg d−1 of camonsertib, tumor response rate was 13% (13/99), and CBR was 43% (43/99). Median progression-free survival (mPFS) was 15 weeks (Extended Data Table 2). Responses included 10 by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 (eight confirmed partial responses (cPRs): three ovarian, two CRPC, one melanoma, one pancreatic and one head and neck squamous cell cancer (HNSCC); and two unconfirmed partial responses (uPRs): one ovarian and one breast) as well as three tumor marker responses per Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) or Gynecological Cancer InterGroup (GCIG) criteria (two prostate and one ovarian, respectively) (Table 3). Biomarker subgroups with responses included ATM (n = 4), BRCA1 (n = 4), RAD51C (n = 2), BRCA2 (n = 1), CDK12 (n = 1) and SETD2 (n = 1) (Fig. 2a, Table 3 and Supplementary Table 2). Additional biomarker groups with clinical benefit, but without response, included ATM (n = 10), BRCA1 (n = 7), BRCA2 (n = 4), SETD2 (n = 3), CDK12 (n = 1), NBN (n = 1), PALB2 (n = 1), RAD51C (n = 1) and RNASEH2 (n = 1). At the time of data cutoff, 19 patients were still receiving treatment (overall treatment duration between 5 months and 15+ months). Additionally, one patient with ATM LOF went on to have a RECIST partial response (PR) after data cutoff. No patients who received camonsertib at doses considered subtherapeutic had a tumor response./p> 0.99)./p> p.E143D). Other clinical responders whose tumors had biallelic LOF included two patients with CRPC (somatic ATM and CDK12 alterations) and one with germline BRCA1-altered breast cancer. Two patients with monoallelic somatic gene loss also had responses, one with a BRCA1 alteration (HNSCC) and one with a BRCA2 alteration (melanoma). Both had high tumor mutational burden (TMB-H) with Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) mutational signatures associated with apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide (APOBEC) and ultraviolet (UV) light, respectively (Supplementary Fig. 4)./p>470 ms or treatment with medications known to prolong QT interval; history of myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia; inability to comply with protocol and follow-up procedures; treatment with strong CYP3A inhibitors or inducers, P-gp inhibitors or BCRP inhibitors within 14 d of first dose; and pregnancy or breastfeeding./p>100 mg d−1 (dose level predicted to achieve efficacious exposure), as defined in the statistical analysis plan. Additional subgroups based on tumor types or genotypes of interest were based on this efficacy analysis set. There is no evidence to suggest that the efficacy of RP-3500 will be affected by sex, race or gender. Patients were, therefore, enrolled in the study and endpoints assessed regardless of sex, gender and race. No formal statistical tests were performed in this study. However, nominal P values (two-sided) were provided for the hypothesis-generating purpose of selected exploratory endpoints, without adjusting for multiplicity. A log-rank test was used in between-group comparisons for the time-to-event endpoints (PFS and DOT), and Fisher's exact test was used in between-group comparisons for the binary endpoints (CBR, MR, etc.)./p>0.5% at any timepoint, and patients had to have at least one variant with a VAF of >1% at any timepoint. The mVAF was calculated for each timepoint for each patient, and then the mVAF ratio (mVAFR) of each on-treatment timepoint relative to baseline was calculated. For patients with multiple on-treatment timepoints, the best mVAFR was selected. Patients with ≥50% reduction in mVAFR from baseline for at least one timepoint were considered molecular responders./p>

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